En un coup d’oeil
- L’étude de preuve de concept représente la première tentative réussie d’inverser l’horloge du vieillissement chez les animaux grâce à la reprogrammation épigénétique.
- Les scientifiques ont activé des gènes embryonnaires pour reprogrammer les cellules de la rétine de souris.
- L’approche a inversé les lésions oculaires induites par le glaucome chez les animaux.
- L’approche a également restauré la perte de vision liée à l’âge chez les souris âgées.
- Les sorts de travail promettent d’utiliser la même approche dans d’autres tissus, organes au-delà des yeux.
- Le succès ouvre la voie au traitement de diverses maladies liées à l’âge chez l’homme.
Harvard Medical School
Des scientifiques de la Harvard Medical School ont réussi à restaurer la vision chez la souris en remontant le temps sur les cellules oculaires âgées de la rétine pour retrouver la fonction des gènes jeunes.
Le travail de l’équipe, décrit le 2 décembre dans Nature, représente la première démonstration qu’il peut être possible de reprogrammer en toute sécurité des tissus complexes, tels que les cellules nerveuses de l’œil, à un âge plus précoce.
En plus de réinitialiser l’horloge de vieillissement des cellules, les chercheurs ont réussi à inverser la perte de vision chez les animaux atteints d’une maladie imitant le glaucome humain, l’une des principales causes de cécité dans le monde.
Cette réalisation représente la première tentative réussie d’inverser la perte de vision induite par le glaucome, plutôt que de simplement endiguer sa progression, a déclaré l’équipe.
Si elle est reproduite par d’autres études, l’approche pourrait ouvrir la voie à des thérapies visant à promouvoir la réparation des tissus dans divers organes et à inverser le vieillissement et les maladies liées à l’âge chez l’homme.
David Sinclair, PhD, et Yuancheng Lu, PhD
« Notre étude démontre qu’il est possible d’inverser en toute sécurité l’âge de tissus complexes tels que la rétine et de restaurer sa fonction biologique juvénile », a déclaré l’auteur principal David Sinclair, PhD, professeur de génétique à l’Institut Blavatnik de la Harvard Medical School, co-directeur du Paul F. Glenn Center for Biology of Aging Research à HMS et expert du vieillissement.
Sinclair et ses collègues préviennent que les résultats doivent encore être reproduits dans d’autres études, y compris dans différents modèles animaux, avant toute expérience humaine. Néanmoins, ajoutent-ils, les résultats offrent une preuve de concept et une voie vers la conception de traitements pour une gamme de maladies humaines liées à l’âge.
« S’ils sont confirmés par d’autres études, ces résultats pourraient transformer le traitement des maladies de la vision liées à l’âge comme le glaucome et les domaines de la biologie et de la thérapeutique médicale pour la maladie en général », a déclaré Sinclair.
Pour leur travail, l’équipe a utilisé un virus adéno-associé (AAV) comme véhicule pour délivrer dans la rétine de souris trois gènes de restauration de la jeunesse – Oct4, Sox2 et Klf4 – qui sont normalement activés pendant le développement embryonnaire. Les trois gènes, ainsi qu’un quatrième, qui n’a pas été utilisé dans ce travail, sont collectivement connus sous le nom de facteurs Yamanaka.
Le traitement a eu de multiples effets bénéfiques sur l’œil. Premièrement, il a favorisé la régénération nerveuse après une lésion du nerf optique chez les souris dont les nerfs optiques étaient endommagés. Deuxièmement, il a inversé la perte de vision chez les animaux atteints d’une maladie imitant le glaucome humain. Et troisièmement, il a inversé la perte de vision chez les animaux vieillissants sans glaucome.
L’approche de l’équipe est basée sur une nouvelle théorie sur les raisons pour lesquelles nous vieillissons. La plupart des cellules du corps contiennent les mêmes molécules d’ADN mais ont des fonctions très diverses. Pour atteindre ce degré de spécialisation, ces cellules ne doivent lire que les gènes spécifiques à leur type. Cette fonction régulatrice est du ressort de l’épigénome, un système d’activation et de désactivation des gènes selon des schémas spécifiques sans altérer la séquence d’ADN sous-jacente de base du gène.
Cette théorie postule que les changements apportés à l’épigénome au fil du temps amènent les cellules à lire les mauvais gènes et à mal fonctionner, ce qui donne lieu à des maladies liées au vieillissement. L’un des changements les plus importants de l’épigénome est la méthylation de l’ADN, un processus par lequel des groupes méthyles sont ajoutés à l’ADN. Des modèles de méthylation de l’ADN sont établis au cours du développement embryonnaire pour produire les différents types de cellules. Au fil du temps, les modèles de méthylation de l’ADN sont perdus et les gènes à l’intérieur des cellules qui devraient être activés sont désactivés et vice versa, ce qui entraîne une altération de la fonction cellulaire. Certains de ces changements de méthylation de l’ADN sont prévisibles et ont été utilisés pour déterminer l’âge biologique d’une cellule ou d’un tissu.
Pourtant, on ne sait pas si la méthylation de l’ADN entraîne des changements liés à l’âge à l’intérieur des cellules. Dans la présente étude, les chercheurs ont émis l’hypothèse que si la méthylation de l’ADN contrôle effectivement le vieillissement, l’effacement de certaines de ses empreintes pourrait inverser l’âge des cellules à l’intérieur des organismes vivants et les restaurer à leur état antérieur et plus jeune. Des travaux antérieurs avaient réalisé cet exploit dans des cellules cultivées dans des boîtes de laboratoire, mais n’avaient pas réussi à démontrer l’effet sur les organismes vivants.
Les nouvelles découvertes démontrent que l’approche pourrait également être utilisée chez les animaux.
Surmonter un obstacle important
Auteur principal de l’étude,Yuancheng Lu, Ph. D.,chercheur en génétique à HMS et ancien doctorant dans le laboratoire de Sinclair, a mis au point une thérapie génique qui pourrait inverser en toute sécurité l’âge des cellules d’un animal vivant.
Le travail de Lu s’appuie sur la découverte de Shinya Yamanaka, lauréat du prix Nobel, qui a identifié les quatre facteurs de transcription, Oct4, Sox2, Klf4, c-Myc, qui pourraient effacer les marqueurs épigénétiques sur les cellules et ramener ces cellules à leur état embryonnaire primitif à partir duquel elles peuvent se développer en tout autre type de cellule.
Des études ultérieures, cependant, ont montré deux revers importants. Tout d’abord, lorsqu’ils sont utilisés chez des souris adultes, les quatre facteurs Yamanaka pourraient également induire la croissance tumorale, rendant l’approche dangereuse. Deuxièmement, les facteurs pourraient réinitialiser l’état cellulaire à l’état cellulaire le plus primitif, effaçant ainsi complètement l’identité d’une cellule.
Lu et ses collègues ont contourné ces obstacles en modifiant légèrement l’approche. Ils ont abandonné le gène c-Myc et n’ont livré que les trois gènes Yamanaka restants, Oct4, Sox2 et Klf4. L’approche modifiée a réussi à inverser le vieillissement cellulaire sans alimenter la croissance tumorale ni perdre leur identité.
Thérapie génique appliquée à la régénération du nerf optique
Dans la présente étude, les chercheurs ont ciblé les cellules du système nerveux central car il s’agit de la première partie du corps affectée par le vieillissement. Après la naissance, la capacité du système nerveux central à se régénérer diminue rapidement.
Pour tester si la capacité de régénération des jeunes animaux pouvait être transmise à des souris adultes, les chercheurs ont délivré la combinaison modifiée de trois gènes via un AAV dans les cellules ganglionnaires rétiniennes de souris adultes atteintes de lésions du nerf optique.
Fig. 2 : Régénération des axones après l’écrasement du nerf optique chez les souris âgées ayant reçu un traitement OSK
Pour ce travail, Lu et Sinclair se sont associés à Zhigang He, PhD, professeur de neurologie et d’ophtalmologie HMS à l’hôpital pour enfants de Boston, qui étudie la neuro-régénération du nerf optique et de la moelle épinière.
Le traitement a entraîné une multiplication par deux du nombre de cellules ganglionnaires rétiniennes survivantes après la blessure et une multiplication par cinq de la repousse nerveuse.
« Au début de ce projet, beaucoup de nos collègues ont dit que notre approche échouerait ou serait trop dangereuse pour être utilisée », a déclaré Lu. « Nos résultats suggèrent que cette méthode est sûre et pourrait potentiellement révolutionner le traitement de l’œil et de nombreux autres organes affectés par le vieillissement. »
Inversion du glaucome et de la perte de vision liée à l’âge
Suite aux résultats encourageants chez les souris souffrant de lésions du nerf optique, l’équipe s’est associée à des collègues du Schepens Eye Research Institute of Massachusetts Eye and Ear Bruce Ksander, PhD, professeur agrégé d’ophtalmologie HMS, et Meredith Gregory-Ksander, PhD, professeur adjoint d’ophtalmologie HMS. Ils ont planifié deux séries d’expériences : une pour tester si le cocktail de trois gènes pouvait restaurer la perte de vision due au glaucome et une autre pour voir si l’approche pouvait inverser la perte de vision résultant du vieillissement normal.
Fig. 3 : Bruce Ksander, Ph. D., et Meredith Gregory-Ksander, Ph. D.
Dans un modèle murin de glaucome, le traitement a entraîné une augmentation de l’activité électrique des cellules nerveuses et une augmentation notable de l’acuité visuelle, mesurée par la capacité des animaux à voir des lignes verticales en mouvement sur un écran. Remarquablement, il l’a fait après que la perte de vision induite par le glaucome se soit déjà produite.
« Retrouver la fonction visuelle après la blessure a rarement été démontré par les scientifiques », a déclaré Ksander. « Cette nouvelle approche, qui inverse avec succès de multiples causes de perte de vision chez la souris sans avoir besoin d’une greffe de rétine, représente une nouvelle modalité de traitement en médecine régénérative. »
Le traitement a également fonctionné chez les souris âgées de 12 mois dont la vision diminue en raison du vieillissement normal. Après le traitement des souris âgées, les modèles d’expression génique et les signaux électriques des cellules du nerf optique étaient similaires à ceux des jeunes souris, et la vision a été restaurée.
Lorsque les chercheurs ont analysé les changements moléculaires dans les cellules traitées, ils ont trouvé des schémas inversés de méthylation de l’ADN – une observation suggérant que la méthylation de l’ADN n’est pas un simple marqueur ou un spectateur dans le processus de vieillissement, mais plutôt un agent actif qui le conduit.
« Ce que cela nous dit, c’est que l’horloge ne représente pas seulement le temps, c’est le temps », a déclaré Sinclair. « Si vous remontez les aiguilles de l’horloge, le temps recule également. »
« Actuellement, les stratégies de traitement de nombreuses maladies oculaires liées à l’âge, comme le glaucome, sont axées sur le ralentissement de la progression de la maladie et la préservation de la vision restante du patient. Cette recherche est très prometteuse, car elle pourrait finalement conduire à une nouvelle classe de traitements qui pourraient restaurer une vision déjà perdue », a déclaré Joan W. Miller, MD, chef de l’ophtalmologie au Mass Eye and Ear, Massachusetts General Hospital, et ophtalmologiste en chef au Brigham and Women’s Hospital, et président de l’ophtalmologie et professeur David Glendenning Cogan d’ophtalmologie à la Harvard Medical School.
Les chercheurs ont déclaré que si leurs résultats sont confirmés par d’autres travaux sur les animaux, ils pourraient lancer des essais cliniques dans les deux ans pour tester l’efficacité de l’approche chez les personnes atteintes de glaucome. Jusqu’à présent, les résultats sont encourageants, ont déclaré les chercheurs. Dans la présente étude, un traitement d’un an sur l’ensemble du corps de souris avec l’approche à trois gènes n’a montré aucun effet secondaire négatif.
Parmi les autres auteurs de l’article figurent Benedikt Brommer, Xiao Tian, Anitha Krishnan, Margarita Meer, Chen Wang, Daniel Vera, Qiurui Zeng, Doudou Yu, Michael Bonkowski, Jae-Hyun Yang, Songlin Zhou, Emma Hoffmann, Margarete Karg, Michael Schultz, Alice Kane, Noah Davidsohn, Ekaterina Korobkina, Karolina Chwalek, Luis Rajman, George Church, Konrad Hochedlinger, Vadim Gladyshev, Steve Horvath et Morgan Levine.
Ce travail a été soutenu en partie par une subvention de démarrage et de développement de l’épigénétique de la Harvard Medical School, la Fondation Glenn pour la recherche médicale, Edward Schulak, les National Institutes of Health et la Fondation Saint-Vincent-de-Paul.
Divulgations pertinentes : David Sinclair est consultant, inventeur de brevets concédés sous licence, membre du conseil d’administration et actionnaire d’Iduna Therapeutics, une société de biosciences de la vie qui développe des thérapies de reprogrammation épigénétique, et consultant non rémunéré de Zymo Research, une société d’outils épigénétiques. Yuancheng Lu, Luis Rajman et Steve Horvath sont actionnaires d’Iduna Therapeutics. George Church et Noah Davidsohn sont les cofondateurs de Rejuvenate Bio. D’autres divulgations de Sinclair et de Church sont à http://arep.med.harvard.edu/gmc/tech.html et https://genetics.med.harvard.edu/sinclair/people/sinclair-other.php.
À propos de la Harvard Medical School
La Harvard Medical School compte plus de 11 000 professeurs travaillant dans les 11 départements de sciences fondamentales et sociales composant l’Institut Blavatnik et dans les 15 hôpitaux universitaires et instituts de recherche affiliés à Harvard : Beth Israel Deaconess Medical Center, Boston Children’s Hospital, Brigham and Women’s Hospital, Cambridge Health Alliance, Dana-Farber Cancer Institute, Harvard Pilgrim Health Care Institute, Hebrew SeniorLife, Joslin Diabetes Center, Judge Baker Children’s Center, Massachusetts Eye and Ear/Schepens Eye Research Institute, Massachusetts General Hospital, McLean Hospital, Mount Auburn Hospital, Spaulding Rehabilitation Network et VA Boston Healthcare System.
À propos de Mass Eye and Ear
Massachusetts Eye and Ear, fondé en 1824, est un centre international de traitement et de recherche et un hôpital universitaire de la Harvard Medical School. Membre de Mass General Brigham, Mass Eye and Ear se spécialise en ophtalmologie (soins oculaires) et en oto-rhino-laryngologie – chirurgie de la tête et du cou (soins des oreilles, du nez et de la gorge). Les cliniciens de Mass Eye and Ear fournissent des soins allant de la routine au très complexe. Abritant également la plus grande communauté de chercheurs en audition et en vision au monde, les scientifiques de Mass Eye and Ear ont pour mission de découvrir la biologie de base des affections sous-jacentes affectant les yeux, les oreilles, le nez, la gorge, la tête et le cou et de développer de nouveaux traitements et remèdes. Dans l’enquête 2020-2021 sur les meilleurs hôpitaux, U.S. News & World Report a classé Mass Eye and Ear #4 dans le pays pour les soins oculaires et #6 pour les soins des oreilles, du nez et de la gorge. Pour plus d’informations sur les soins et la recherche qui changent la vie à Mass Eye and Ear, visitez notre blog, Focus, et suivez-nous sur Instagram, Twitter et Facebook.
À propos du département d’ophtalmologie de la Harvard Medical School
Le département d’ophtalmologie de la Harvard Medical School est l’un des principaux et des plus grands départements universitaires d’ophtalmologie du pays. Composé de neuf affiliés (Massachusetts Eye and Ear, qui abrite le Schepens Eye Research Institute ; Hôpital général du Massachusetts ; Hôpital Brigham and Women’s ; Hôpital pour enfants de Boston ; Centre médical Beth Israel Deaconess ; Centre du diabète Joslin/Institut ophtalmologique Beetham ; le système de santé des anciens combattants de Boston ; le système de santé des anciens combattants du Maine ; et Cambridge Health Alliance) et plusieurs partenaires internationaux, le département s’appuie sur les ressources d’une équipe mondiale pour poursuivre un objectif unique : éradiquer les maladies cécitantes afin que tous les enfants nés aujourd’hui puissent les voir tout au long de leur vie. Officiellement créé en 1871, le département s’engage à remplir sa triple mission : fournir des soins cliniques de premier ordre, mener des recherches transformationnelles et offrir une formation de classe mondiale aux leaders de demain en ophtalmologie.
NATURE, 588,124-129 (2020)
Reprogramming to recover youthful epigenetic information and restore vision
Yuancheng Lu, Benedikt Brommer, Xiao Tian, Anitha Krishnan, Margarita Meer, Chen Wang, Daniel L. Vera, Qiurui Zeng, Doudou Yu, Michael S. Bonkowski, Jae-Hyun Yang, Songlin Zhou, Emma M. Hoffmann, Margarete M. Karg, Michael B. Schultz, Alice E. Kane, Noah Davidsohn, Ekaterina Korobkina, Karolina Chwalek, Luis A. Rajman, George M. Church, Konrad Hochedlinger, Vadim N. Gladyshev, Steve Horvath, Morgan E. Levine, Meredith S. Gregory-Ksander, Bruce R. Ksander, Zhigang He & David A. Sinclair
